NMPA:一般口服固体制剂溶出度实验技术辅导准则_ag亚博国际_首页_welcome
中文版 ENGLISH
ag亚博

电话:400-022-6665
传真:022-27401850
地址:天津市南开区卫津路92号天津大学北门填料大楼1层
邮编:300072
网址:http://www.tdtf.cn

营销网络

NMPA:一般口服固体制剂溶出度实验技术辅导准则

发布时间:2022-11-21 22:55:50 来源:ag亚博

  本辅导准则适用于一般口服固体制剂,包含以下内容:(1)溶出度实验的一般要求;(2)依据生物药剂学特性树立溶出度规范的办法;(3)溶出曲线)体内生物等效性实验豁免(即选用体外溶出度实验替代体内生物等效性实验)的一般考虑。

  本辅导准则还针对药品的处方工艺在同意后产生改动时,怎么经过溶出度实验承认药品质量和效果的共同性提出了主张。附录对溶出度实验的办法学、仪器和操作条件进行了概述。

  固体制剂口服给药后,药物的吸收取决于药物从制剂中的溶出或开释、药物在生理条件下的溶解以及在胃肠道的浸透。因为药物的溶出和溶解对吸收具有重要影响,因而,体外溶出度实验有或许猜测其体内行为。依据上述考虑,树立一般口服固体制剂(如片剂和胶囊)体外溶出度实验办法,有下列效果:

  3.在药品产生某些改动后(如处方、出产工艺、出产场所改动和出产工艺扩大),承认药品质量和效果的共同性。

  在药品同意进程中承认溶出度规范时,应考虑到药物的溶解性、浸透性、溶出行为及药代动力学特性等要素,以确保药品批间质量的共同性、改动以及工艺扩大前后药品质量的共同性。

  关于新药请求,应供给要害临床实验和/或生物利费用实验用样品以及其他人体实验用样品的体外溶出度数据。关于仿制药请求,应在溶出曲线研讨的基础上拟定溶出度规范。无论是新药仍是仿制药请求,均应依据可接受的临床实验用样品、生物利费用和/或生物等效性实验用样品的溶出度成果,拟定溶出度规范。

  上述分类准则可作为拟定体外溶出度质量规范的依据,也可用于猜测能否树立杰出的体内-体外相关性(IVIVC)。在37±1℃下,测定最高剂量单位的药物在250mL pH值介于1.0和8.0之间的溶出介质中的浓度,当药物的最高剂量除以以上介质中的药物浓度小于或等于250mL时,能够为是高溶解性药物。一般情况下,在胃肠道内安稳且吸收程度高于85%或有依据标明其杰出浸透性的药物,能够为是高浸透性药物。

  在禁食状态下,胃内停留(排空)T50%时刻为15∼20分钟。关于高溶解性-高浸透性(1类)及某些情况下的高溶解性-低浸透性(3类)药物制剂,以0.1mol/L HCl为介质,在恰当的溶出度实验条件下,15 分钟的溶出度大于85%时,能够为药物制剂的生物利费用不受溶出行为的约束,即制剂的行为与溶液类似。在这种情况下,胃排空速度是药物吸收的限速进程。假如药物制剂溶出比胃排空时刻慢,主张在多种介质中测定溶出曲线。

  关于低溶解性-高浸透性药物(2类),溶出是药物吸收的限速进程,有或许树立较好的体内外相关性。关于此类制剂,主张在多种介质中测定溶出曲线。

  关于高溶解性-低浸透性药物(3类),浸透是药物吸收的限速进程,或许不具有好的体内外相关性,吸收程度取决于溶出速率与肠转运速率之比。

  树立体外溶出度规范的意图是确保药品批间质量的共同性,并提示或许的体内生物利费用问题。关于新药请求,应依据可接受的临床实验样品、要害生物利费用实验和/或生物等效性实验用样品的溶出数据以及药品研制进程中的经历,承认溶出度规范。假如安稳性研讨批次、要害临床实验批次及拟上市的样品生物等效,也可依据安稳性研讨用样品的数据拟定溶出度规范。

  关于仿制药请求,应依据可接受的生物等效性实验用样品的溶出数据,承认溶出度规范。一般仿制药的溶出度规范应与参比制剂共同。假如仿制药的溶出度与参比制剂存在实质差异,但证明体内生物等效后,该仿制药也可树立不同于参比制剂的溶出度规范。树立了药品的溶出度规范后,药品在有用期内均应契合该规范。

  调查药物制剂的溶出度特征应考虑药物的pH-溶解度曲线及pKa,一起,测定药物的浸透性或辛醇/水分配系数或许有助于溶出办法的挑选和树立。应选用要害临床实验和/或生物利费用实验用样品的溶出度数据作为拟定溶出度规范的依据。假如拟上市样品与要害临床实验中所用样品处方存在显着差异,应比较两种处方的溶出曲线并进行生物等效性实验。

  应在恰当、温文的实验条件下进行溶出度实验,比方篮法50∼100 转/分钟或桨法50∼75转/分钟,取样距离15分钟,取得药品的溶出曲线,并在此基础上拟定溶出度规范。关于快速溶出的药物制剂,或许需求以10分钟或更短的距离期取样,以制作取得完好的溶出曲线。关于高溶解性(BCS 1类和3类)和快速溶出的药物制剂,大多数情况下,规范中选用单点操控即可,取样时刻点一般为30~60分钟,溶出极限一般应为不少于70%~85%。关于溶出较慢或水溶性差的药物(BCS 2类),依据效果和/或副效果的特色,可选用两点检测法进行药品的溶出操控,榜首点在15分钟,规则一个溶出度规模,第二个取样点(30、45或60分钟)时的溶出量应不低于85%。药品在整个有用期内均应契合拟定的溶出度规范。假如制剂的溶出特性在储存或运送进程中产生改动,应依据该样品与要害临床实验(或生物等效实验)用样品的生物等效性成果,决议是否改动溶出度规范。为了确保扩大出产产品以及上市后产生改动的产品继续的批间生物等效性,其溶出曲线应与取得批阅的生物等效批次或要害临床实验批次的溶出曲线共同。

  主张选用我国药典或国家药品规范收载的办法。应取受试和参比制剂各12片(粒),依照15分钟或更短时刻距离取样,进行溶出曲线的比较。必要时,应进行不同溶出介质或实验条件下的溶出度实验,并依据实验数据承认终究的溶出度规范。复方制剂的国家药品规范未对一切成分进行溶出度测守时,应对一切成分进行溶出研讨并承认在规范中是否对一切成分进行溶出度查看。

  主张选用国外药典或参比制剂的溶出度测定办法,应取受试和参比制剂各12片(粒),依照15分钟或更短时刻距离取样,进行溶出曲线的比较。必要时,应进行不同溶出介质或实验条件下的溶出度实验,并依据实验数据承认终究的溶出度规范。

  主张在不同溶出度实验条件下,进行受试制剂和参比制剂溶出曲线的比较研讨。实验条件可包含不同的溶出介质(pH值1.0∼6.8)、参加或不加表面活性剂、不同的溶出设备和不同的转速。应依据生物等效性成果和其他数据拟定溶出度规范。

  绘图法是承认要害出产变量(CMV)与体外溶出曲线及体内生物利费用数据效应面之间相关性联系的进程。要害出产变量包含可显着影响制剂体外溶出度的制剂处方组成、工艺、设备、原材料和办法的改动(Skelly 1990, Shah 1992)。该办法的意图是拟定科学、合理的溶出度规范,确保契合规范的药品具有生物等效性。已有几种实验规划可用于研讨CMV对药品功能的影响。其间一种办法如下:

  2.选用必定受试者(比方n≥12),对具有最快和最慢溶出度特征的样品与参比制剂或拟上市样品进行体内比照实验;

  3.测定这些受试样品的生物利费用及体内外联系。具有极点溶出度特征的样品亦称为边际产品。假如发现具有极点溶出度特征的样品与参比制剂或拟上市样品具有生物等效性,则将来出产的溶出特征契合规则的产品可坚持生物等效。经过此项研讨,能够为溶出度极限的合理设定供给依据。

  选用绘图办法承认的药品溶出度规范可更好地确保安稳的药品质量和功能。依据研讨的样品数,绘图研讨可供给体内外相关性信息和/或体内数据与体外数据间的联系。

  关于高溶解性(BCS 1类和3类)药物,选用惯例辅料和出产技术制备的一般口服固体制剂,树立体内外相关性较为困难。关于水溶性差(如BCS 2类)的药物,有或许树立体内外相关性。

  关于一种药物制剂,假如能够树立其体内体外相关性,则选用溶出度实验来猜测药物制剂体内行为的质控含义就会显着进步,经过体外溶出度测定就可区别合格和不合格的产品。溶出度合格的产品应是体内生物等效的产品,而不合格的产品则不具有生物等效性。为树立药品的体内体外相关性,应该至少得到三批具有不同体内或体外溶出行为的样品数据。假如这些样品的体内行为不同,能够经过调全体外溶出度实验的条件,使体外的数据能够反映体内行为的改动,然后树立体外-体内相关性。假如这些批次的体内行为没有差异,但体外溶出特性有不同,则或许需求经过调整溶出度实验条件使其体外测定成果相同。大多情况下,体外溶出度实验比体内实验具有更高的活络性和更强的区别才能。因而,从质量确保的视点,主张选用较活络的体外溶出度实验办法,这样能够在药品的体内行为受到影响之前及时发现药品质量的变化。

  一种体外查验办法的验证,或许需求经过体内研讨来承认。在此情况下,应选用途方相同但要害工艺参数不同的样品展开研讨。制备两批体外溶出行为不同的样品(绘图法),进行体内测验。假如两批样品显现了不同的体内行为,则能够为该体外溶出度实验办法得到了验证。但假如两批样品的体内行为没有

  药品上市后产生较小改动时,选用单点溶出度实验或许就足以承认其是否未改动药品的质量和功能。产生较大改动时,则引荐对改动前后产品在相同的溶出条件下进行溶出曲线比较。在全体溶出曲线类似以及每一采样时刻点溶出度类似时,能够为两者溶出行为类似。可选用非模型依靠法或模型依靠办法进行溶出曲线的比较。

  选用差异因子(f1)或类似因子(f2)来比较溶出曲线是一种简略的非模型依靠办法。差异因子(f1)法是核算两条溶出曲线在每一时刻点的差异(%),是衡量两条曲线相对偏差的参数,核算公式如下:

  其间n为取样时刻点个数,Rt为参比样品(或改动前样品)在t时刻的溶出度值,Tt为实验批次(改动后样品)在t时刻的溶出度值。

  其间n为取样时刻点个数,Rt为参比样品(或改动前样品)在t时刻的溶出度值,Tt为实验批次(改动后样品)在t时刻的溶出度值。

  (1)别离取受试(改动后)和参比样品(改动前)各12片(粒),测定其溶出曲线)取两条曲线上各时刻点的均匀溶出度值,依据上述公式核算差异因子(f1)或类似因子(f2)。

  (3)f1值越挨近0,f2值越挨近100,则以为两条曲线,能够为两条曲线具有类似性,受试(改动后)与参比产品(改动前)具有等效性。

  •应在完全相同的条件下对受试和参比样品的溶出曲线分钟)。应选用改动前出产的最近一批产品作为参比样品。

  •榜首个取样时刻点(如15 分钟)的溶出量相对规范偏差不得超越20%,其他取样时刻点的溶出量相对规范偏差不得超越10%。

  •当受试制剂和参比制剂在15分钟内的溶出量≧85%时,能够以为两者溶出行为类似,无需进行f2的比较。

  关于批内溶出量相对规范偏差大于15%的药品,或许更适于选用非模型依靠多变量置信区间办法进行溶出曲线比较。主张依照下列进程进行:

  (1)测定参比样品溶出量的批间差异,然后以此为依据承认多变量计算矩(Multivariate statistical distance,MSD)的类似性极限。

  (4)假如受试样品的置信区间上限小于或等于参比样品的类似性极限,能够为两个批次的样品具有类似性。

  1.挑选最恰当的模型比较拟合规范批次、改动前批次和已同意受试批次的溶出曲线。主张选用不多于三个参数的模型(如线性模型、二次模型、对数模型、概率模型和威布尔模型)。

  6.比较置信区间与类似性极限。假如置信区间落在类似性极限内,能够为受试与参比样品具有类似的溶出曲线。

  在《已上市化学药品改动研讨技术辅导准则》中,关于一般口服固体制剂同意上市后的改动,依据改动程度,现已对研讨验证内容及申报材料要求进行了论述。依据改动程度和药物的生物药剂学特色,辅导准则中提出了相应的体外溶出度实验要求以及体内生物等效性研讨要求。依据药物的医治窗、溶解性及浸透性的不同,对体外溶出度实验条件的要求也不同。关于该辅导准则中未提及的处方改动,主张在多种介质中进行溶出比较实验。关于出产场所的改动、扩大设备改动和较小的工艺改动,溶出度实验应足以承认产品质量和功能是否有改动。该辅导准则引荐选用非模型依靠类似因子(f2)办法进行溶出度的比照研讨,以承认改动前后产品质量是否共同。

  当药物具有线性动力学的特色且不同剂量标准药品处方组成份额类似时,可对最大剂量标准的药品展开生物等效性研讨,依据充沛的溶出度比较实验,能够豁免小剂量标准药品的体内研讨。处方组成份额类似性的断定可拜见《已上市化学药品改动研讨技术辅导准则》中“改动药品处方中已有药用要求的辅料”项下的相应内容。新增标准药品生物等效豁免与否,取决于新增标准与原进行了要害生物等效性实验标准药品的溶出曲线比较成果及处方组成的类似性。溶出曲线的比较应选用本辅导准则第五部分项下所述的办法进行测定和点评。

  篮法和桨法是现在最常用的溶出度测定办法,具有设备简略、经用及规范化的特色,适用于大部分口服固体制剂。我国药典收载的小杯法可视为桨法,适用于低剂量标准固体制剂的溶出实验。

  一般应选用我国药典收载的办法,如篮法和桨法,必要时可选用往复筒法或流通池法进行体外溶出度实验。

  关于某些药品或剂型,有必要选用专门的溶出设备时,应进行具体的证明,充沛点评其必要性和可行性。首先应考虑对法定办法进行恰当的改装,承认是否能满意质量操控的要求。跟着对生命科学及药剂学的深入研讨,或许需求对溶出度办法及实验条件进行改善,以确保取得更好的体内外相关性。

  溶出度实验应尽或许在生理条件下进行,这样能够从药品体内行为的视点,更好地舆解体外溶出数据。但惯例的溶出度实验

  溶出介质的体积一般为500、900或1000 mL,溶出介质的体积最好能满意漏槽条件,一般应选用pH值1.2∼6.8的水性介质。可选用不含酶的pH 1.2、6.8的溶出介质作为人工胃液和人工肠液。特别情况下,可选用高pH的溶出介质,但一般不该超越pH 8.0。

  有研讨标明,胶囊制剂在储存进程中,因为明胶的交联效果或许会构成膜壳,因而或许需求在介质中参加胃蛋白酶或胰酶,以促进药物的溶出。但应依据具体情况考虑是否在人工胃液或人工肠液中参加酶,并充沛证明其合理性。

  别的,尽量不选用水作为溶出介质,因为其pH值和表面张力或许随水的来历不同而不同,且在实验进程中也或许因为药物、辅料的影响而有所改动。关于不溶于水或难溶于水的药物,可考虑在溶出介质中参加十二烷基硫酸钠或其他恰当的表面活性剂,但需充沛证明参加的必要性和参加量的合理性。别的,因为表面活性剂的质量或许存在显着差异,应留意不同质量的表面活性剂对实验成果带来的显着影响。运用规范化的或高纯度的表面活性剂可防止上述影响。

  取250mL 0.2mol/L磷酸二氢钾溶液与下表中规则量的0.2mol/L氢氧化钠溶液混合后,再加水稀释至1000mL,摇匀,即得。

  以上为引荐选用的溶出介质制造办法,如有特别情况,研讨者也可依据研讨成果选用其他的溶出介质以及相应的制造办法。

版权所有:ag亚博 津ICP备11000090号-1 网站制作:ag亚博